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AD是老年癡呆的主要類型（50％～70％），是腦老化過程中發(fā)生和發(fā)展的記憶衰退，認(rèn)知障礙，智能下降，語言模糊，行為怪異的漸進(jìn)性與退行性疾病。AD的病因有：AD相關(guān)基因突變和多型性，神經(jīng)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和自由基代謝異常，神經(jīng)細(xì)胞凋亡等。

由于AD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，給AD模型動(dòng)物的研制帶來了很大的困難，至今還沒有一個(gè)能夠準(zhǔn)確反映AD特征的理想的動(dòng)物模型。近年來許多學(xué)者致力于尋找和研究AD動(dòng)物模型，對AD模型的報(bào)道有較多，大致可分為以下幾類。

一、 膽堿能損傷致癡呆模型（Model of dementia induced with cholinerver impair）

現(xiàn)已公認(rèn)，膽堿能活動(dòng)參與人的記憶與認(rèn)知功能。AD病程中膽堿能神經(jīng)元的退化被認(rèn)為是造成癡呆的重要病理因素。因此，動(dòng)物模型主要是模擬其病理機(jī)制損傷膽堿能神經(jīng)功能，主要包括物理損傷、化學(xué)藥物損傷等模型。

1.穹?。ｑR傘切斷致癡呆大鼠模型（Model of hippocampal fimbria-fornix transection）

（1）復(fù)制方法  雄性大鼠，體重為250～300g。以水合氯醛（按350～400mg/kg體重的劑量）或戊巴比妥鈉（按50～60mg/kg體重的劑量）經(jīng)腹腔注射麻醉大鼠，剃除頭頂部毛發(fā)后固定于腦立體定位儀上，手術(shù)區(qū)皮膚消毒，切開皮膚，暴露顱骨。參照大鼠腦立體定位圖譜（國內(nèi)多選用包新民的大鼠腦立體定向圖譜），在前囟后2mm、中線外1mm處，用牙科鉆鑿開顱骨，切開硬腦膜，用雙刃刀置于上述部位的腦表面，降刀4.5mm，外移1mm，再降刀1mm，外移1.5mm，最后上下抽動(dòng)刀20次，以完全切斷穹隆一海馬傘?？尚袉蝹?cè)，也可行雙側(cè)穹隆一海馬傘切除。術(shù)后連續(xù)應(yīng)用頭孢唑啉鈉（50mg/kg體重，ip）或慶大霉素（每只2萬U/d，im）抗炎5d。迷宮測試顯示，該模型動(dòng)物的學(xué)習(xí)能力明顯下降，與抗膽堿藥物引起的學(xué)習(xí)行為障礙相似。

（2）模型特點(diǎn)與比較醫(yī)學(xué)  該模型屬于物理損傷模型，較好地模擬了AD前腦膽堿能系統(tǒng)的損害?？捎糜谟^察擬膽堿藥物的藥效學(xué)評價(jià)，還可觀察藥物對神經(jīng)功能損傷的修復(fù)作用，是老年性癡呆臨床前藥效學(xué)研究的重要模型。該模型的不足之處是雖然具有學(xué)習(xí)記憶功能的損害，但并不出現(xiàn)老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)和淀粉樣蛋白沉積等最典型的組織病理學(xué)特征，也無AD患者全身多系統(tǒng)功能衰老的表現(xiàn)。且毀損范圍較大，目前已不多用。

2.注射鵝膏氨酸致癡呆模型（Model of injected ibotenic acid IBO）

（1）復(fù)制方法  雄性大鼠，體重為250～300g。以水合氯醛（按350～400mg/kg體重的劑量）或戊巴比妥鈉（按50～60mg/kg體重的劑量）經(jīng)腹腔注射麻醉大鼠，剃除頭頂部毛發(fā)后固定于腦立體定位儀上，手術(shù)區(qū)皮膚消毒，切開皮膚，暴露顱骨。前囟后0.8mm、中線旁3mm處以牙科鉆鉆開顱骨，參照立體定位圖譜，用微量注射器于顱骨下7.4mm（邁內(nèi)特（Meynert）核）處緩慢推注IBO 5～10μg/0.5～1μl（溶解于0.5mol/L的PBS中，濃度為1％）。中線對側(cè)對稱部位同法同量注射后，縫合頭皮，再次消毒切口。局部傷口縫合前，宜以慶大霉素處理防止感染（3～5滴，2.50×10000U/kg體重）。假手術(shù)組相同部位注射等量的PBS。

大鼠注射IBO后有咬前肢現(xiàn)象，注意保護(hù)前肢。給IBO后1～35d避暗法行為實(shí)驗(yàn)的潛伏期明顯下降；10d后前腦皮層和海馬的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性降低，M型乙酰膽堿受體結(jié)合容量下降，大腦基底核大細(xì)胞性神經(jīng)團(tuán)面積變小，細(xì)胞數(shù)量減少，突觸數(shù)量顯著減少；30d后檢測到海馬及丘腦組織中5-HT含量明顯下降。

（2）模型特點(diǎn)  該模型屬化學(xué)藥物損傷模型，為興奮性毒素致基底核損害所致。鵝膏氨酸是谷氨酸受體激動(dòng)劑，注入基底前腦后能特異性地激動(dòng)膽堿能神經(jīng)元的胞體，使之過度興奮，繼而引發(fā)胞內(nèi)Ca2+超載等一系列反應(yīng)，造成該區(qū)域膽堿能神經(jīng)元的損毀。同時(shí)可激活一氧化氮合成酶，使NO生成增多，進(jìn)一步加重了神經(jīng)元的損傷，最終導(dǎo)致動(dòng)物行為遲鈍、學(xué)習(xí)及記憶能力下降等擬似癡呆癥狀。興奮性毒素還包括紅藻酸鈉、N-甲基天門冬氨酸、使君子酸等。

（3）比較醫(yī)學(xué)  這種興奮性毒素所產(chǎn)生的損害只能模擬AD基底前腦膽堿能缺陷，而這些動(dòng)物的海馬ChAT則不受影響。此模型雖然不能反映老年癡呆發(fā)生的病因，也不能產(chǎn)生其組織病理學(xué)特征（如老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)等），但能代表導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能減退最直接的病理基礎(chǔ)——基底前腦膽堿能神經(jīng)元的缺失，因此仍是目前老年性癡呆臨床前藥效學(xué)研究的主要?jiǎng)游锬Ｐ椭弧?span>

3.東莨菪堿致膽堿能損傷擬癡呆小鼠模型（Model of cholinerver impair induced by scopolamine）

（1）復(fù)制方法  參看學(xué)習(xí)記憶實(shí)驗(yàn)法章節(jié)中介紹的記憶獲得障礙。

（2）模型特點(diǎn)  由于東莨菪堿為M受體阻斷劑，可阻斷乙酰膽堿對M受體的激動(dòng)作用，造成了學(xué)習(xí)記憶功能障礙。但是該模型不直接引起膽堿能神經(jīng)缺失，也屬于化學(xué)藥物損傷模型，且恢復(fù)快是其局限性，可用于早期藥物的篩選。

4.D-半乳糖損害模型（Model of impair by D-galactase）

（1）復(fù)制方法  實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可選擇成年大鼠或小鼠。小鼠每日經(jīng)皮下注射或腹腔注射5％D-半乳糖生理鹽水溶液0.5ml，連續(xù)注射40d，大鼠皮下注射10％D-半乳糖50mg/（kg·d），連續(xù)6～7周，可造成擬癡呆模型。

（2）模型特點(diǎn)  D-半乳糖是機(jī)體的正常營養(yǎng)成分。當(dāng)半乳糖過多時(shí)可由半乳糖氧化酶催化生成醛糖和過氧化氫，產(chǎn)生超氧陰離子自由基。過量的超氧自由基可引起神經(jīng)元細(xì)胞的損傷，使大腦皮層和海馬神經(jīng)元中的mRNA表達(dá)水平明顯下降，腦內(nèi)總RNA和蛋白質(zhì)含量下降，腦內(nèi)神經(jīng)元密度降低，從而造成動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶能力的下降及機(jī)體的衰老，并引起全身代謝紊亂，產(chǎn)生各器官功能衰退。

（3）比較醫(yī)學(xué)  D-半乳糖損害模型是由我國學(xué)者于1991年首先提出的，在國內(nèi)廣泛應(yīng)用于抗衰老的研究，屬化學(xué)物質(zhì)損傷模型。它可以模擬AD的氧化損傷，使小鼠的學(xué)習(xí)記憶下降、腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)功能衰退、神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常、皮層和海馬神經(jīng)元損傷。細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)顯示神經(jīng)元中細(xì)胞器減少、線粒體膨脹呈空泡樣變形、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫顆粒、蛋白質(zhì)合成減少等與AD類似的改變。這與機(jī)體衰老所造成的腦老化相符合。但此模型對AD缺乏針對性，目前國外很少使用。

二、 老化致癡呆模型（Model of dementia induced with ageing）

AD與正常衰老有一定關(guān)系，且老齡動(dòng)物的某些表現(xiàn)與老年人有相似之處，由此產(chǎn)生了以老年動(dòng)物代替動(dòng)物模型。形態(tài)學(xué)觀察表明，老年大鼠的隔區(qū)、斜角帶核及邁內(nèi)特（Meynert）基底核中的神經(jīng)元萎縮、缺失，同時(shí)出現(xiàn)感覺、運(yùn)動(dòng)及學(xué)習(xí)記憶等多種功能降低，并且這一系列變化均與老年大鼠的膽堿能活動(dòng)降低有關(guān)。

1.自然衰老動(dòng)物（natural senescence animals）

（1）實(shí)驗(yàn)方法  實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為大白鼠，雌雄皆可，24月齡以上。行為檢驗(yàn)工具為Morris水迷宮分析系統(tǒng)，進(jìn)行定位航行實(shí)驗(yàn)和空間探索試驗(yàn)。也可采用穿梭箱法檢驗(yàn)動(dòng)物的記憶功能。

（2）模型特點(diǎn)與比較醫(yī)學(xué)  需選3～6月齡的青年鼠為正常對照鼠。該模型是較為接近AD實(shí)際病理改變的動(dòng)物模型，在此基礎(chǔ)上觀察老年性癡呆改善藥物能較好地反映藥物的作用機(jī)制和效果。其不足之處在于：①由于AD是一種不同于正常衰老的進(jìn)行性神經(jīng)功能衰退性疾病，故老年動(dòng)物有其局限性，它只是部分模擬了與人正常衰老相關(guān)的神經(jīng)生化改變，腦內(nèi)極少形成神經(jīng)纖維纏結(jié)及淀粉樣蛋白沉淀等 AD所特有的典型組織病理學(xué)特征，因此不能全面模擬AD的變化。②有實(shí)驗(yàn)材料較難得、需長時(shí)間飼養(yǎng)、死亡率高、實(shí)驗(yàn)周期長等缺點(diǎn)，大大限制了該模型的應(yīng)用。③老年動(dòng)物健康狀況的差異，以及在藥物吸收、代謝和分布上的變異性，有時(shí)會(huì)產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不確定的結(jié)果。

2.快速老化小鼠（senescence accelerated mouse, SAM）

（1）模型介紹  快速老化小鼠分為快速老化亞系（senescence accelerated mouse/prone，SAM-P）及抗快速老化亞系（senescence accelerated mouse/resistance,SAM- R），是由日本京都大學(xué)首次培育成功，經(jīng)20多代交配近繁，獲得了遺傳性與病理表型一致，符合近交系標(biāo)準(zhǔn)的新系列。 SAM-P已有12個(gè)品系，其中有兩個(gè)亞品系P8和P10除具有P品系的一般老化癥狀外，還伴隨著快速老化出現(xiàn)的學(xué)習(xí)記憶力障礙和低恐怖和低緊張狀態(tài)，為腦老化癡呆模型小鼠。兩亞系的共同點(diǎn)是都具有認(rèn)知障礙。在青春期出現(xiàn)脫毛、被毛粗雜、活動(dòng)低下、白內(nèi)障、角膜混濁、骨質(zhì)疏松等老化現(xiàn)象。且在渡過生長期后，伴快速老化自然發(fā)生，小鼠腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白的前體蛋白（APP）mRNA的表達(dá)明顯增加，可出現(xiàn)類似老年斑的異常顆粒聚積。

（2）模型特點(diǎn)

SAM-P8系：SAM—P8主要以學(xué)習(xí)記憶功能呈增齡性加速衰退，中樞神經(jīng)系統(tǒng)如皮層、海馬等部位發(fā)生病理學(xué)改變?yōu)橹?。在增齡過程中腦內(nèi)有大量Aβ沉淀，大腦皮層和海馬部位Ach，NA，DA降低以及阿片肽、GABA升高，5-HT表現(xiàn)為先升高后降低。葡萄糖代謝障礙，免疫功能異常（表現(xiàn)為NK細(xì)胞活性降低、反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫機(jī)能紊亂），下丘腦一垂體前葉-腎上腺軸及性腺軸亢進(jìn)。氧化應(yīng)激反應(yīng)則發(fā)生在大腦皮層出現(xiàn)病理學(xué)改變之前，表現(xiàn)為脂質(zhì)過氧化物、過氧化氫、蛋白質(zhì)羰基含量等明顯升高。

SAM-P10系：SAM-P10是惟一發(fā)生與衰老相關(guān)腦萎縮的嚙齒類動(dòng)物，可出現(xiàn)自發(fā)性且發(fā)展迅速的廣泛性腦萎縮，具有可遺傳性特征。最易受累部位是大腦新皮層前部、后部、梨狀皮層、嗅核、杏仁體、豆?fàn)詈宋膊?、中隔、小腦皮層等，海馬、腦干、間腦不易發(fā)生。SAM-P10鼠在尾懸掛和游泳實(shí)驗(yàn)中呈現(xiàn)明顯的抑郁現(xiàn)象，研究表明，這與增齡過程中海馬β-APP mRNA表達(dá)水平及谷氨酸、甘氨酸含量升高，基底前腦NGF水平降低及神經(jīng)鞘磷脂酶活升高有關(guān)。

（3）比較醫(yī)學(xué)  SAM-P8的病理改變及一些神經(jīng)遞質(zhì)、激素和酶的變化等與人類的AD很相似，它既有學(xué)習(xí)記憶功能障礙等衰老的特征，又有淀粉樣蛋白沉積、老年斑及免疫功能紊亂等AD的一些重要特征。尤其是其學(xué)習(xí)記憶功能障礙及晝夜節(jié)律紊亂體現(xiàn)了與人類AD相吻合的特點(diǎn)。因此，SAM-P8是良好的研究衰老與學(xué)習(xí)記憶功能及學(xué)習(xí)記憶功能障礙發(fā)生機(jī)制和評價(jià)益智藥物的動(dòng)物模型，并且是研究神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)平衡的良好模型。SAM-P10的特點(diǎn)是引起廣泛的腦萎縮，除海馬部位外，SAM-P10易萎縮部位與AD患者相一致。從而造成由腦萎縮所致的學(xué)習(xí)記憶及情感障礙，這與人類老年性疾病的病理改變相似。因此，SAM-P10不僅是研究與衰老相關(guān)神經(jīng)元丟失及腦萎縮發(fā)生機(jī)制的有益動(dòng)物模型，而且還是研究與衰老相關(guān)的抑郁癥發(fā)生機(jī)制的良好動(dòng)物模型。這兩個(gè)亞系是比較理想的研究腦老化和癡呆的模型，與臨床癡呆的漸進(jìn)性發(fā)生極為相似。其中以P8較多用，但來源比較困難。

三、  Aβ注射致癡呆模型（Model of injecting Aβ）

該模型是利用Aβ是AD患者腦中老年斑（SP）的核心蛋白，在AD的發(fā)病中起著重要的作用而制作的。

（1）復(fù)制方法

1）SD大鼠，雌雄皆可，體重為200～300g。將戊巴比妥鈉（按50～60mg/kg體重的劑量）或水合氯醛（按350～400mg/kg體重的劑量）經(jīng)腹腔注射麻醉，剃除頭頂部毛發(fā)后固定于腦立體定位儀上，手術(shù)區(qū)皮膚消毒，切開皮膚，暴露顱骨。以前囟定位，旁開2.6mm，后3.0mm，向下3.0mm，用牙鉆在顱骨上對稱打兩個(gè)孔，即為海馬區(qū)注射點(diǎn)。然后用針挑破硬腦膜，微量注射器于雙側(cè)海馬內(nèi)各注射5μl（10μg，溶于無菌生理鹽水）Aβ1～40（或Aβ25～35），在5～10min注射完，并留針5～10min。用牙托粉填補(bǔ)針孔，縫合皮膚并消毒。局部傷口縫合前，宜以慶大霉素處理防止感染（3～5滴，2.50×10000μl/kg體重）。24h后便可開始分組給藥。行為檢驗(yàn)工具為Morris水迷宮分析系統(tǒng)，進(jìn)行定位航行實(shí)驗(yàn)和空間探索試驗(yàn)。

Aβ也可以直接注入腦室，定位為前囟前：－0.9mm，中線旁開：1.4mm處鉆孔，微量注射器自腦表面垂直進(jìn)針3.9mm。Aβ可經(jīng)側(cè)腦室彌漫致全腦，更接近于Aβ引起細(xì)胞毒作用的實(shí)際過程。手術(shù)后需單籠飼養(yǎng)至大鼠完全清醒。

2）ICR小鼠，雄性，體重為18～20g。經(jīng)乙醚麻醉后，實(shí)驗(yàn)者左手固定小鼠頭部，75％乙醇局部消毒，單側(cè)第三腦室定位（前囟前2.0mm，中縫旁開2.0mm，硬膜下4.0mm），用微量注射器緩慢注入3μl Aβ1～40（1μg/μl）溶液，注射時(shí)間為30s，留針30s，緩慢起針。7d后進(jìn)行行為學(xué)測試，2周內(nèi)取腦檢測。

（2）模型特點(diǎn)  Aβ具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)毒性的雙重作用，對一些未成熟的神經(jīng)細(xì)胞具有營養(yǎng)作用，而對那些已分化發(fā)育成熟的神經(jīng)元?jiǎng)t起毒性作用。Aβ可誘導(dǎo)活性氧自由基（ROS）的產(chǎn)生，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，加速τ蛋白磷酸化，繼發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，引起突觸功能障礙，影響信號通路等。腦內(nèi)急性注射Aβ可使動(dòng)物產(chǎn)生與AD相似的行為障礙和記憶缺損癥狀，主動(dòng)和被動(dòng)回避反射及空間分辨力下降，皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元減少、退變，皮質(zhì)下血管淀粉樣變，并出現(xiàn) Aβ沉淀。

（3）比較醫(yī)學(xué)  將Aβ注入動(dòng)物海馬區(qū)，較好地反映了 AD的特征性改變，即Aβ在AD發(fā)病中的作用。Aβ直接注入腦室后，則可經(jīng)側(cè)腦室彌漫至全腦并發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，更接近Aβ細(xì)胞毒作用的實(shí)際過程。腦室注射具有定位準(zhǔn)確、取材量多等優(yōu)點(diǎn)，但造模時(shí)間較長，方法復(fù)雜，Ap用量多，造價(jià)高是其不足。小鼠模型造模簡單，造價(jià)低，但取材量少，可根據(jù)實(shí)際情況和需要選擇。Aβ腦內(nèi)注射模型可用于研究改善AD藥物在Aβ的聚集或沉淀、神經(jīng)毒性作用和小膠質(zhì)細(xì)胞的炎性反應(yīng)等方面的作用，是臨床前藥效學(xué)評價(jià)的重要模型。

四、 轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型（Model animal of genetical transfer）

轉(zhuǎn)基因動(dòng)物是以遺傳基因?qū)W說為基礎(chǔ)的，可以在活體上研究某一特定致病基因的作用，是研究AD的獨(dú)特而重要的模型?；谶z傳背景、繁殖能力、操作難度和經(jīng)濟(jì)角度的考慮，目前的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物多選用小鼠?，F(xiàn)有多種轉(zhuǎn)基因小鼠可表達(dá)與AD病變有關(guān)的基因如β-淀粉樣前體蛋白（APP）、 APP的C末端片段、τ蛋白、早老素-1（PS-1）和2、載脂蛋白E（ApoE）。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的最大優(yōu)點(diǎn)是模擬了AD樣神經(jīng)病理學(xué)的特征，包括細(xì)胞外Aβ沉積、營養(yǎng)障礙導(dǎo)致的老年斑（SP）、膠質(zhì)細(xì)胞增生。

轉(zhuǎn)基因模型是國際承認(rèn)的主要AD動(dòng)物模型，但是此種模型大部分只是移植了一到兩個(gè)基因，與真正的一組基因控制的動(dòng)物模型還有一定的差距，而且該模型動(dòng)物價(jià)格較昂貴?，F(xiàn)簡述如下。

（1）復(fù)制方法

1）APP轉(zhuǎn)基因模型  以血小板源性生長因子為引物，與人類帶有Val717Phe突變的APP基因片斷結(jié)合成 PDAPP基因，以微注射導(dǎo)入小鼠受精卵中，移植到假孕雌鼠輸卵管內(nèi)，產(chǎn)生攜帶此突變基因的幼鼠即為轉(zhuǎn)基因鼠，能夠高水平表達(dá)APP。

2）PS1轉(zhuǎn)基因模型  已知PS1基因突變與AD的早期發(fā)病有關(guān)，用血小板生長因子β2增強(qiáng)子引導(dǎo)神經(jīng)元的表達(dá)，制作出伴有M146L或M146V的PS1基因突變轉(zhuǎn)基因模型。

3）apoE轉(zhuǎn)基因模型  已知apoE能夠與神經(jīng)細(xì)胞外可溶性Aβ高親和力結(jié)合促進(jìn)淀粉樣斑塊形成，調(diào)節(jié)τ蛋白磷酸化過程，促進(jìn)細(xì)胞骨架瓦解和NFT形成。一些研究者采用基因組apoE的不同等位基因，通過動(dòng)物自身啟動(dòng)子和3'增強(qiáng)子，將突變的apoE4基因通過上述方法轉(zhuǎn)錄到小鼠體內(nèi)構(gòu)建完成apoE4轉(zhuǎn)基因鼠模型。

4）雙重轉(zhuǎn)基因模型  即用APP和PS1兩種突變基因制作淀粉樣蛋白沉積的轉(zhuǎn)基因模型。

（2）模型特點(diǎn)

1）APP轉(zhuǎn)基因模型  運(yùn)用彌散張量成像（Diffusion Tensor Magnetic Resonance Imaging, DTI）技術(shù)觀測到 PDAPP鼠大腦灰質(zhì)和白質(zhì)均有損害，且Aβ沉積量隨年齡增長而逐漸增多。研究發(fā)現(xiàn)，在thy-1增強(qiáng)子調(diào)控下，將大量表達(dá)Swedish序列突變的β-APP基因（APPsw）按上述方法轉(zhuǎn)錄到小鼠體內(nèi)產(chǎn)生Tg2576小鼠。此種小鼠腦血管平滑肌細(xì)胞所表達(dá)的β-APP大約是生理水平的4倍，并包含了大量的Aβ1～40和Aβ1～42，形成細(xì)胞內(nèi)Aβ免疫反應(yīng)陽性顆粒。這種大量表達(dá)APP基因的轉(zhuǎn)基因鼠模型（PDAPP鼠）表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞外硫黃素S陽性的Aβ沉積，突觸減少，膠質(zhì)細(xì)胞增生，膽堿能神經(jīng)末梢變異和大腦皮質(zhì)神經(jīng)元退行性改變。

2）PS1轉(zhuǎn)基因模型  這種模型通過選擇性增加Aβ42（43）的神經(jīng)毒性和破壞細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)定性，促進(jìn)神經(jīng)元變性從而導(dǎo)致AD發(fā)病。

3）apoE轉(zhuǎn)基因模型  這種模型的子代小鼠中存在大量 SPs，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（choline acetyhransferase, CHAT）活性明顯降低。

4）雙重轉(zhuǎn)基因模型  這種模型能更全面的表達(dá)出AD的特征，可模擬AD早期記憶障礙，且在Aβ沉積區(qū)記憶形成相關(guān)基因的mRNA表達(dá)減少，但缺乏NFT的形成。有研究將τ突變和APPsw突變的基因轉(zhuǎn)錄到小鼠中，其后代為雙重轉(zhuǎn)基因鼠（JNPL3），邊緣葉和嗅皮質(zhì)區(qū)出現(xiàn)NFT的病理改變。

（3）比較醫(yī)學(xué)  這些轉(zhuǎn)基因模型可模擬AD的年齡依賴性老年斑的形成、膠質(zhì)細(xì)胞增生和突觸減少等部分神經(jīng)病理特征，并表現(xiàn)出AD臨床相似的行為學(xué)障礙。轉(zhuǎn)基因模型可以淀粉樣蛋白變性疾病和認(rèn)知功能障礙的AD病提供動(dòng)物模型，主要用于研究APP過度表達(dá)與AD病理改變的關(guān)系及其分子機(jī)制，也用于試驗(yàn)新的改善藥物。